2018 Zhrnutie výskumu ME / CFS

Rok 2018 bol pre výskum ME / CFS kľúčovým rokom a priniesol vyše 200 publikácií, ktoré sa konkrétne zaoberali rôznymi aspektmi ME / CFS. Základná práca sa objavila od popredných biomedicínskych vedcov na celom svete a využila silné nové technológie a analytické stratégie na zlepšenie porozumenia prezentácie choroby, patofyziológie a účinných spôsobov liečby. Od sofistikovaného neuroimagingu po charakterizáciu dysfunkcie imunitných buniek, organizovaná práca tohto roku rozhodne umiestni ME / CFS do oblasti neuroimunitného ochorenia.

Správy z minulého roka zahŕňajú šírku domén, ktoré osvetľujú fyziologickú a biochemickú povahu choroby a opisujú jedinečné prvky skúsenosti s ME / CFS, ako sú po námahová nevoľnosť a sociálna stigma. Dôležité je, že tento rok priniesol klinické skúšky biochemických látok a imunomodulačných techník, ako aj významné re-analýzy odhalujúce minulé skúšky terapií zakorenené v psychosomatickom paradigme. Komplexné molekulárne profilovanie s cieľom pomôcť pri identifikácii biomarkerov a nových terapeutických cieľov posunulo pole bližšie k vyhliadke na objektívne diagnostické opatrenia a nové klinické skúšky.

Tento príspevok sumarizuje najdôležitejšie oblasti výskumu ME / CFS a stručne popisuje mnohé články primárneho výskumu publikované v minulom roku. Interaktívna grafická verzia tohto zhrnutia je k dispozícii aj od SMCI.

NEUROLÓGIA

Rok 2018 bol obzvlášť silným rokom pre neuroimaging, s množstvom štúdií zavádzajúcich moderné technológie a využívajúcich sofistikované analytické techniky na hodnotenie zápalových, štrukturálnych a funkčných neurologických abnormalít. Pri absencii prístupu do mozgového biologického skladu pacienta sa vedci hlboko ponorili do rozsahu, v akom je možné aberantnú aktivitu detegovať pomocou neinvazívnych techník a priniesli pozoruhodné výsledky presvedčivo naznačujúce neurologickú dysfunkciu v patofyziológii chorôb ME / CFS. Produkovaná práca je súhrnne pozoruhodnou demonštráciou zmenenej neurologickej štruktúry a funkcie mozgu pacientov s ME / CFS, ktorá dôsledne dokazuje fyziologický základ pre kognitívne poruchy a autonómnu dysfunkciu uvádzanú pacientom pomocou objektívnych meraní.

Zinn a kol. boli schopní rozoznať rozdiely v neurologickej aktivite pomocou elektroencefalogramu (EEG), čo je test, ktorý zaznamenáva elektrické vzory v mozgu.

Nakatomi a kol. pozorovaná rozšírená neuroinflamácia spojená so závažnosťou symptómov skenovaním pomocou pozitrónovej emisnej topografie (PET).

Funkčnou MRI (fMRI) Boissoneault a kol. a Shan a kol. meraná znížená funkčná konektivita (vzorec interakcií medzi oblasťami mozgu).

Barnden a kol. zistené deficity nervového vedenia v mozgových kmeňoch pacientov s CFS (Fukuda), čo naznačuje, že v tejto oblasti sa môže vyskytnúť kompenzačné zvýšenie myelínu („izolácia“ okolo neurónov) a zhoršiť mozgové funkcie.

Staud a kol. hodnotili rozdiely v rozdieloch v mozgových tokoch krvi po kognitívnej námahe u pacientov s ME / CFS v porovnaní so zdravými kontrolami.

Boissoneault a kol. zistili, že prietok krvi v mozgu a variabilita srdcového rytmu (rozdiely v čase medzi srdcovými rytmami) sú nepriamo úmerné hladinám únavy.

Sevel a kol. testovali účinnosť platformy strojového učenia pri rozpoznávaní neurologických štrukturálnych abnormalít v ME / CFS.

Kimura a kol. zmerali mikroštrukturálne abnormality v mozgu pacienta pomocou MRI, pričom sa zaznamenalo významné zníženie fyzických neurologických metrík v konkrétnych oblastiach v porovnaní so zdravými kontrolami.

Rowe, a kol. identifikovali niekoľko pacientov s ME / CFS, ktorých stenóza krčka miechy (kompresia krčnej miechy) prispela k ich symptómom, čo naznačuje zlepšenie po korekčnej operácii. Prípadová séria zdôrazňuje dôležitosť starostlivého neurologického vyšetrenia pacientov pre tento stav.

Vychádzajúc z hypotézy spoločnosti Naviaux, že ME / CFS môžu zahŕňať procesy v autizme a skutočnosť, že tieto dve choroby zdieľajú príznaky centrálnej senzibilizácie (zmeny centrálneho nervového systému, ktoré spôsobujú chronickú bolesť), Bileviciute-Ljungar, a kol. merali rysy autizmu v kohorte CFS, ale nepozorovali zvýšenú mieru autistických znakov.

Nilsson a kol. testovali agonistu dopamínového a serotonínového receptora, (-) - OSU6162, v klinickom skúšaní a zistili korelačné, ale nevýznamné zlepšenie únavy, ktorá bola hlásená samostatne, najmä v podskupine, ktorá dostávala antidepresíva.

IMUNOLÓGIA A MIKROBIÓN

Imunologické výskumy sa v tomto roku ukázali ako najaktívnejšia oblasť výskumu ME / CFS. Štúdie sa pohybovali v širokom rozsahu od základného profilovania a sledovania biomarkerov až po cielené následné hodnotenia konkrétnych mechanizmov až po klinické skúšky. Dôležité je, že viacnásobné úsilie zahŕňalo stratifikačné analýzy na rozlíšenie podskupín pacientov pomocou objektívnych opatrení a ich prepojenie so špecifickými symptómami. V nadväznosti na prevratné správy o autoimunite v ME / CFS z predchádzajúcich rokov sa viaceré štúdie zamerali na detekciu autoprotilátok a terapeutické odstránenie. Hĺbková charakterizácia distribúcie a funkčných vlastností viacerých typov imunitných buniek (T, B, NK a červených krviniek) odhalila spektrum abnormálnych javov pri hre v ME / CFS krvi, vrátane zvýšenej náchylnosti na bunkovú smrť, aberantných frekvencií určité bunkové podskupiny a ohrozené množstvo proteínov kritických pre kľúčové bunkové funkcie. Hľadanie rozdielov v rozpustných faktoroch cirkulujúcich v krvi tiež prinieslo dôkaz imunitnej aktivácie. K základnému profilovaniu stavu ochorenia ME / CFS sa pridalo vysoko výkonné mapovanie epigenetických, RNA, exozómových a mikrobiomových signatúr na identifikáciu potenciálneho biomarkera. Preskúmali sa aj vplyvy imunomodulačných udalostí, ako sú vírusové infekcie a vakcinácia, na výskyt ME / CFS.

Scheibenbogen a kol. vykonali malú skúšku u postinfekčných pacientov so zvýšenými autoprotilátkami proti ß2-adrenergným receptorom pomocou techniky nazývanej imunoadsorpcia, pri ktorej sa IgG protilátky vyčerpávajú z krvi. Autori merali znížené pamäťové B bunky, plazmatické bunky a autoprotilátky. 7/10 pacientov hlásilo krátkodobé a 3/10 dlhodobé zlepšenie symptómov po zákroku.

Günther a kol. použili nestranný prístup na preskúmanie krajiny špecificity protilátok u pacientov s ME / CFS a identifikovali jedinečný podpis, ktorý odlišuje pacientov od zdravých kontrol.

Rekeland a kol. retrospektívne analyzované sérum pacientov z pokusu s rituximabom na meranie hladín lieku a protilátok proti drogám (ktoré by blokovali jeho aktivitu) u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, a tých, ktorí neurobili, aby sa určilo, či tieto faktory ovplyvnili výsledky. Koncentrácia rituximabu v krvi pacientov sa nelíšila medzi pacientmi, ktorí reagujú na liečbu a nereagujú, a nezistili sa žiadne protilátky proti liekom. Okrem toho pacienti vykazovali znížený počet B-buniek, čo naznačuje, že liek bol účinný.

Súhrnné pozorovania z roku 1987 s použitím moderných techník, Saha, et al. preukázali zníženú schopnosť erytrocytov (červených krviniek, ktoré dodávajú kyslík do tkanív) pacientov s ME / CFS, aby boli flexibilní a zostali neporušení pri prechode malými priestormi. Tento jav zníženej deformovateľnosti je tiež pozorovaný pri sepse a pri ochoreniach s vaskulárnou dysfunkciou, ako je diabetes. Aj keď sa zdá, že celková saturácia kyslíkom a hemoglobín sú u pacientov dostatočné, táto štúdia naznačuje, že ich erytrocyty môžu byť náchylnejšie na poškodenie, keď prechádzajú cez malé kapiláry v periférnych tkanivách.

Eaton a kol. poskytli dôkaz inhibičného účinku rituximabu na bunky prirodzeného zabíjača (NK) pri vysokých dávkach in vitro, čo naznačuje opatrnosť pri jeho použití, najmä u pacientov s existujúcou dysfunkciou NK buniek.

Rivas a kol. dokumentovali nižšie frekvencie regulačných T buniek (ktoré obmedzujú autoimunitu), nižšie hladiny herpesom asociovaného proliferatívneho receptora NKG2C na NK bunkách a vyššie frekvencie podskupiny NK buniek produkujúcich cytokín.

Cabanas a kol. pozorovali zníženú funkciu iónového kanála TRPM3 v NK bunkách od pacientov s ME / CFS, čo demonštruje funkčné poškodenie týchto buniek.

Na základe svojej predchádzajúcej práce preukazujúcej zvýšenú expresiu CD24, signálneho proteínu exprimovaného na B bunkách, v B bunkách pacientov s ME / CFS, Mensah, a kol. zistili, že CD24-exprimujúce B bunky boli hojnejšie u pacientov ako u kontrol a boli náchylnejšie k rýchlemu odumretiu po vystavení imunologickej expozícii.

De Meirleir a kol. vykonali retrospektívnu analýzu laboratórnych testov pacientov s ME, pričom určili hladiny imunitných markerov CD14, PGE2 a IL-8 v sére ako faktory, ktoré odlišujú pacientov od zdravých kontrol.

Uhde a kol. testovali krv veľkej a prísnej kohorty na hladiny C-reaktívneho proteínu, markera imunitnej aktivácie, ale nezistili sa žiadne významné rozdiely v porovnaní s kontrolami, na rozdiel od zvýšených hladín pozorovaných u pacientov s Lyme.

Nguyen a kol. identifikovali dve podskupiny pacientov s ME / CFS rozvrstvených podľa hladín norepinefrínu s tým, že tí s nižšími hladinami mali vyššiu únavu a mali vyššie hladiny imunitných génov C-reaktívny proteín a TGF-ß, zatiaľ čo tí s vyššími norepinefrínmi vykazovali moduláciu v autonómnych génových súboroch.

Roerink a kol. sa pokúsili replikovať nálezy zvýšeného TGF-P v krvi pacienta, ale zistili, že rozdiely v technickom spracovaní vzoriek toto meranie menia, čo je faktor, ktorý potenciálne vysvetľuje nezrovnalosti v predchádzajúcich štúdiách cytokínov.

Castro-Marrero, a kol. identifikovali trvalo nízku hladinu omega-3 mastných kyselín u pacientov s ME / CFS, čo naznačuje prozápalový stav a kardiovaskulárne riziko.

de Vega a kol. boli schopné rozlíšiť rôzne podtypy pacientov s ME / CFS podľa vzorcov metylácie (miera aktivácie génov) v ich imunitných bunkách, pričom tieto profily spájali so špecifickými symptómami.

Trivedi a kol. uskutočnili epigenetickú štúdiu, ktorá identifikovala metylačné vzorce DNA v ME / CFS odrážajúce expresiu génov zapojených do aktivácie imunitného systému.

Yang a kol. zistili, že expresia troch nekódujúcich RNA, o ktorých je tiež známe, že sú indukované vrodenou imunitnou aktiváciou, je zvýšená v krvi pacientov, z ktorých dvaja korelujú so závažnosťou ochorenia.

Castro-Marrero, a kol. skúmali užitočnosť extracelulárnych vezikúl (malých balíkov bunkového obsahu cirkulujúcich v krvi), aby slúžili ako diskriminačný biomarker v malej kohorte ME / CFS, pričom zistili, že boli početnejšie, ale menšie ako kontroly.

Mandarano a kol. zistili mierne zníženú diverzitu črevnej flóry a mierne zvýšené druhy húb v črevách malej kohorty ME / CFS.

Wang a kol. zistili rozdiely v profiloch perorálneho mikrobiomu u pacientov s CFS v porovnaní so zdravými kontrolami.

Rajeevan a kol. publikovali výsledky z rozsiahlej sledovacej štúdie CDC, ktorá ukazuje, že bunky v krvi pacientov s ME / CFS, a najmä u žien nad 45 rokov, majú významne kratšie teloméry (rezy DNA na koncoch chromozómov), čo je miera predčasného starnutia.

V prospektívnej štúdii adolescentov po akútnej infekcii EBV Pedersen et al. zistili, že únava 6 mesiacov po infekcii sa spája so senzorickou senzitivitou, bolesťou a zníženými krokmi za deň.

V rozsiahlej retrospektívnej analýze výsledkov po očkovaní proti HPV u dospievajúcich dievčat Schurink-Van't Klooster a kol. po očkovaní sa nezistilo žiadne významné zvýšenie miery pretrvávajúcej únavy alebo CFS.

POŠTA EXERTIONÁLNA MALAIZA

Práca vytvorená v tomto roku priniesla PEM jasné zameranie ako kriticky definujúcu črtu ME / CFS. Komplexná charakterizácia skúseností s PEM hlásenou pacientom viedla k vývoju nového prístrojového vybavenia na meranie jeho charakteristík, ktoré poskytlo kriticky potrebný zdroj na výskum metód výberu kohorty a výsledky hlásené pacientom v budúcich klinických štúdiách. Pokusy zmerať rozdiely v objektívnych biologických faktoroch po námahe viedli k dôkazu imunologickej aktivácie zodpovedajúcej hláseniam o PEM od pacienta.

Moneghetti a kol. identifikovali zvýšené hladiny niekoľkých zápalových cytokínov, ktoré odlišujú pacientov od zodpovedajúcich sedavých kontrol 18 hodín po stimulácii cvičením, čo naznačuje zápalový proces, ktorý je nezávislý od dezinfekcie.

Polli a kol. zistili súvislosti medzi indikátorom aktivácie imunitného systému a pacientom hlásenou bolesťou po testovaní záťaže u pacientov a nie u zdravých kontrol.

Chu a kol. vykonali kvantitatívnu analýzu opisov príznakov, ktoré pocítili pacienti po námahe, s cieľom podrobnejšie vymedziť skúsenosti s PEM.

Jason a kol. uskutočnil prieskum skúseností pacientov s PEM a vyvinul nový dotazník na vyhodnotenie šírky, závažnosti a spúšťačov týchto príznakov. Zistili, že čas nástupu PEM po námahe, druh spúšťania a počet a trvanie symptómov sú v korelácii s celkovým fyzickým fungovaním, čo dokazuje, že pacienti s ťažkým zdravotným postihnutím zažívajú závažnejšie PEM.

Metaanalýza podľa Browna a kol. odhalili, že PEM je jedinečný u pacientov s ME / CFS oproti kontrolným štúdiám, a je preto určujúcim znakom choroby.

METABOLICKÉ

Nedávny výskum ukazuje vznikajúci konsenzus o poruchách v rôznych metabolických dráhach u jednotlivcov s ME / CFS, čo naznačuje hypometabolický stav. Novšie dôkazy poukazujú na nepravidelnosti v lipidových a aminokyselinových dráhach, okrem narušenia energie, oxidačného stresu, nukleotidov, dusíka a hormónov. Vedci tiež skúmali hypotézu, že metabolická dysfunkcia v imunitných bunkách by mohla byť hnacou silou fungovania imunitného systému u pacientov s ME / CFS.

Pripravovaná analýza údajov zo štyroch metabolomických štúdií (dataset z partnerstva so spoločnosťou SMCI, Armstrong a kol. (2015), Naviaux a kol. (2016), Germain a kol. (2017)) zistila, že rozdiely medzi metabolitmi hladiny u pacientov a kontrol boli v priebehu štúdií veľmi konzistentné. Dôležité je, že vedci nedokázali zoskupiť pacientov do údajov o metabolitoch do podskupín, čo naznačuje, že aj keď môžu existovať podskupiny týkajúce sa iných aspektov choroby, nedostatok identifikovateľných podskupín na základe hladín metabolitov naznačuje, že v metabolizmus všetkých jedincov s ME / CFS.

Použitie kultúr svalových buniek in vitro na ďalšie skúmanie metabolických defektov v ME / CFS, Brown, et al. zistili, že hladiny ATP neboli ovplyvnené liečbou metformínom na zvýšenie absorpcie glukózy, ale zistili, že celkové hladiny ATP boli u pacientov nižšie ako kontroly.

Nagy-Szakal, a kol. porovnávali metabolity krvi s fekálnymi mikrobiomovými profilmi a klinickými symptómami IBD s cieľom identifikovať metabolické profily, ktoré odlišujú pacientov od zdravých kontrol, ako aj od pacientov s IBD alebo bez IBD.

AUTONOMICKÝ, OBVOD A endokrinný systém

Množstvo posturálnych testovacích štúdií skúmalo povahu ortostatickej intolerancie a vaskulárnej hypotenzie pri ME / CFS, čo ilustruje rozdiely, ktoré odlišujú pacientov s ME / CFS od pacientov s inými chronickými stavmi zahŕňajúcimi ortostatickú dysfunkciu. Štúdie spánku odhalili dôkazy autonómnej dysfunkcie a štúdie endokrinného systému zaznamenali znížené hladiny štítnej žľazy a citlivosť na kortizol.

Rasouli a kol. uviedli, že pacienti s CFS mali ťažkosti porovnateľné s pacientmi s fibromyalgiou pri udržiavaní stojaceho postoja.

Serrador a kol. zistili, že rovnovážna schopnosť bola narušená v porovnaní s kontrolami a korelovala s funkčným, ale nie duševným stavom medzi pacientmi s CFS a že pacienti s komorbidnou fibromyalgiou vykazovali ďalšiu zníženú vestibulárnu funkciu.

Miwa a kol. pozorovali výrazne zhoršenú výkonnosť pri 10-minútovom teste sedenia a státia v tolerancii u pacientov s ME, konkrétne naznačujúc nerovnováhu ako výraznejší vplyv ortostatickej neznášanlivosti ako POTS.

Na rozdiel od predchádzajúcich kardiovaskulárnych štúdií, Bozzini a kol. detekoval významne zvýšenú mieru hypotenzie u pacientov s CFS.

Richardson a kol. preukázali schopnosť váženej skúšky v pohotovostnom režime zistiť závažnosť ME / CFS.

van Campen a kol. skúmali údaje z prvých 10 minút 20-minútového testovania naklonenej tabuľky, aby sa určilo, či test s kratším trvaním môže presne identifikovať POTS u pacientov s ME / CFS, ale zistil, že skrátené testovanie (menej ako 10 minút) nie je dostatočné.

Roma a kol. zistil, že na presnú diagnostiku POTS je potrebných celých 10 minút státia, a zistilo sa, že ďalšie 2-minútové meranie srdcovej frekvencie po státí je zvlášť účinné pri identifikácii stavu.

Cambras a kol. merala zníženú aktivitu a nočnú teplotu kože u pacientov s ME / CFS, ale nepozorovala významné rozdiely v cirkadiánnych rytmických schémach.

Orjatsalo a kol. detegovali vyšší krvný tlak a sympatickú nervovú aktivitu počas spánku, ako aj nižšiu parasympatickú aktivitu počas hlbokého spánku ako kontroly EKG.

Castro-Marrero, a kol. zistili, že bolesť, autonómna dysfunkcia, zlá kvalita života sa spájajú so zlou kvalitou spánku vo veľkej kohorte.

Ruiz-Núñez a kol. pozorovali trvalo nízku aktivitu tyroidného hormónu T3 vo veľkej kohorte CFS.

Lynn a kol. zistili, že krvné bunky od pacientov s ME / CFS vykazovali zníženú produkciu zápalových cytokínov a zníženú citlivosť na signalizáciu glukokortikoidového receptora steroidnými hormónmi v porovnaní so zdravými sedavými kontrolami a Sjogrenovými pacientmi.

FUNKCIA A KVALITA ŽIVOTA

Niekoľko štúdií u dospelých a dospievajúcich kvantitatívne preukázalo hlbokú úroveň deability, nízku kvalitu života a vplyv sociálnej stigmy, ktorá sa vyskytla pri ME / CFS v porovnaní s inými chorobami spôsobujúcimi invaliditu. Nové prístrojové vybavenie sa testovalo na zistenie znížených úrovní aktivity a skúseností so stigmou a skúmala sa súvislosť rôznych symptómov s úrovňou funkčného poškodenia.

Kingdon a kol. zistené, že pacienti s ME / CFS sú viac postihnutí ako pacienti s roztrúsenou sklerózou.

Knight a kol. zistili, že dospievajúci s CFS majú horšiu kvalitu života, akademický výkon a zvýšenú školskú absenciu ako ich zdraví rovesníci.

Gleason, a kol. hodnotili účinnosť niekoľkých stupníc aktivity pri určovaní prahov zníženej aktivity, ktoré oddeľujú pacientov od kontrol.

Strand, a kol. preukázali súvislosť medzi bolesťou a zníženou fyzickou funkciou a kvalitou života v dobre charakterizovanej skupine.

McManimen, a kol. preukázali spojenie samovražedných myšlienok a depresie s nepodpornými sociálnymi interakciami, čo naznačuje, že stigma chorôb môže u niektorých pacientov s ME / CFS prispievať k zlému psychickému zdraviu.

Terman a kol. vytvoril stupnicu na meranie sociálnej stigmy, ktorú zažívajú pacienti s ME / CFS, a zistil, že má vysokú hladinu stigmy, vrátane priradenia ich choroby k psychologickým príčinám, čoho výsledkom je sociálne odcudzenie.

CBT a GET

2018 prinieslo započítanie pre literárne súbory uvádzajúce účinnosť kognitívnej behaviorálnej terapie (CBT) a odstupňovanej cvičebnej terapie (GET) ako liečby ME / CFS. Opätovným rozborom viacerých pokusov o CBT a GET sa zistili hlavné chyby v prístupoch autorov pokusov, vybratých výsledných meraniach a neohlásení škôd, čo oslabuje ich tvrdenia o účinnosti liečby. Tieto štúdie o opakovanej analýze a veľa názorov, ktoré ich sprevádzali, sú kritickým krokom pri vyvážení stupnice literárnej bázy, pokiaľ ide o tieto potenciálne škodlivé terapie, a odhalení psychosomatického príbehu, ktorý po desaťročia dominuje literatúre o ME / CFS. Ich uverejnenie tiež začalo prebiehajúce preskúmanie a úpravy klinických odporúčaní vysielaných niekoľkými významnými subjektmi klinického vzdelávania.

Sunnquist a kol. zistili, že pacienti, ktorí spĺňajú prísnejšie definície prípadov, vykazovali slabšiu väzbu medzi aktivitou a poškodením, čo naznačuje nesúlad s kognitívnym behaviorálnym modelom, ktorý vedie k tomu, že pacientove presvedčenie o chorobe a jeho odstránenie vedie k únave.

Pri opätovnej analýze pôvodných údajov z pokusu PACE Wilshire a kol. ukázali, že terapie CBT a GET viedli iba k miernym účinkom podľa subjektívnych správ trvajúcich menej ako 2 roky a nízkej miery zotavenia, na rozdiel od pôvodných správ autorov štúdie.

Reakcia FatigGo pokusu podľa Vink, et al. ukázali, že autori štúdie vo svojich výsledkoch zamietli objektívne miery aktivity, čo dokazuje, že CBT je neúčinná liečba.

V pilotnej štúdii Broadbent a kol. O vodnej aktivite so samostatnou tematikou u 11 pacientov sa preukázalo zlepšenie niekoľkých fyzikálnych parametrov a zníženie únavy a bolesti bez zhoršenia príznakov, čo naznačuje, že samo stimulačná aktivita s nízkou intenzitou môže poskytnúť fyzický prospech.